Gan Nhiễm Mỡ

GAN NHIỄM MỠ
Phần 1: Gan nhiểm mở là gì?

I. ĐẠI CƯƠNG

• Gan nhiễm mỡ có thể là một hậu quả của rất nhiều bệnh, kể cả do uống nhiều rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng thuốc và các rối loạn về dinh dưỡng.

• Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. Một trong những cơ chế thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bị giảm, thường do sự rối loạn chức năng của ty lạp thể.

• Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Chúng thường được phát hiện qua triệu chứng gan to thấy được khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc qua những bất thường nhẹ ở các chỉ số aminotransferase máu hoặc alkaline phophatase được thể hiện trong các xét nghiệm thường qui.

• Gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân hiếm gặp của tình trạng suy gan bạo phát.

• Siêu âm và chụp cắt lớp điện toán có độ nhạy khoảng 60% trong việc phát hiện tình trạng gan nhiễm mỡ. Sinh thiết gan được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, khi các chỉ số men gan tăng kéo dài trên sáu tháng, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán.

• Việc kiểm soát tình trạng gan nhiễm mỡ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh. Chế độ điều trị có thể bao gồm cai nghiện rượu; ngưng dùng các thuốc có nhiều khả năng gây nên gan nhiễm mỡ; kiểm soát các bệnh về chuyển hóa, ví dụ bệnh tiểu đường; và giảm cân với một chế độ ăn kiêng ít chất béo cho những người béo phị. Không có thuốc điều trị đặc hiệu nào được khuyếncáo


Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chất béo. Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ của chất béo trong gan vượt quá 5% trọng lượng của gan hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ. Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong khoảng một phần ba các trường hợp khám nghiệm tử thi của những người khỏe mạnh tử vong do tai nạn . Trong hầu hết các trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là triglycerides, nhưng trong một vài trường hợp thì phospholipids chiếm đa số. Gan bình thường chứa khoảng 5 g lipid cho mỗi 100 g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% là triglyceride, 64% là phospholipids, 8% cholesterol, và 14% là các acid béo tự do . Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo chiếm có thể chiếm đến 50% trọng lượng của gan, trong đó hơn một nửa là các triglyceride. Gan nhiễm mỡ có thể là một kết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm nghiện rượu, các bệnh về chuyển hóa, các rối loạn về dinh dưỡng, và của việc sử dụng thuốc. Sự tích luỹ chất béo sự phân bố trong các tiểu thuỳ gan, sự phân bố này phụ thuộcvào nguyên nhân và sự kéo dài của tình trạng gan nhiễm mỡ. Chất béo ứ đọng trong tế bào gan có thể ở dạng macrovesicular (những hạt mỡ lớn đẩy lệch nhân) hoặc microvesicular (rất nhiều hạt mỡ nhỏ nằm xung quanh nhân tế bào) tuỳ thuộc vào diễn tiến của bệnh. Các chẩn đoán phân biệt của những bệnh có liên hệ với gan nhiễm mỡ được liệt kê ở Bảng 46.1. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm mỡ từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sự hiện diện của chất béo nhiều hơn 30% (đối với mức độ trung bình)và 60% (đối với mức độ nghiêm trọng), thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chức năng tiên phát cao hơn và tỉ lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với việc cấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp.


BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ
Mãn tính:
Nghiện rượu

Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ)

Bệnh tiểu đường

Tăng lipid máu

Phẩu thuật nối hồi-hổng tràng

Thiếu hụt dinh dưỡng protein-năng lượng

Nuôi ăn qua đường tĩnh mạch

Những rối loạn di truyền về oxi hóa acid béo ở ty lạp thể

Các bệnh gan khác(viêm gan C mãn tính, bệnh Wilson )

Bệnh hệ thống (viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải-AIDS)

Cấp tính Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ

Hội chứng Reye

Bệnh ói mửa Jamaican

Các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus, fialuridine)

Thuốc (tetracycline, valproic acid, amiodarone, glucocorticoids và tamoxifen)






II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Phần lớn các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Các bệnh nhân thường được phát hiện một tình trạng gan to, hoặc những sự bất thường nhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khám bệnh định kỳ. Trong các trường hợp khác, tình trạng gan nhiễm mỡ được nghĩ đến khi bệnh nhân được chỉ định làm siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán để tầm soát một bệnh khác, ví dụ như bệnh sỏi mật. Tuy nhiên, gan nhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi và cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị phải. Với tình trạng gan nhiễm mỡ nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do những nguyên nhân khác nhau thì cũng có kèm theo những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của những nguyên nhân đó.


Những bất thường về kết quả xét nghiệm của tình trạng gan nhiễm mỡ thường rất ít. Hầu hết các trường hợp có sự tăng nhẹ về các chỉ số aminotransferases huyết thanh, alkaline phosphatasse hoặc g -glutamyl transpeptidase. Thông thường chỉ phát hiện một bất thường về xét nghiệm gan, ví dụ như tăng chỉ số alkaline phosphatase. Các bất thường khác ít gặp hơn là tăng bilirubin huyết thanh trực tiếp và giảm albumin huyết thanh. Gan nhiễm mỡ nặng có thể biểu hiện với triệu chứng vàng da và những bất thường rõ rệt trong các kết quả xét nghiệm gan.

Sự thâm nhiễm mỡ của gan có thể phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán (CT). Với phương phát siêu âm chuẩn đoán, tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan biểu hiện bằng echo dày trong nhu mô gan ("gan sáng-bright liver"): dấu hiệu này có liên quan với sự suy giảm của chùm sóng âm và tăng sự rõ nét của hình ảnh tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch gan. Với CT , biểu hiện của sự thâm nhiễm mỡ ở gan là một vùng có đậm độ thấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là những cấu trúc có đậm độ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này đối với gan nhiễm mỡ chỉ đạt được 60%. Độ nhạy trên có tương quan với mức độ thâm nhiễm mỡ ở gan và tăng đến 80%-90% khi có hơn một nửa các tế bào gan trong vùng ảnh chụp được bị thâm nhiễm mỡ dạng macrovesicular. Sự thâm nhiễm mỡ ở gan thường lan tỏa nhưng thỉnh thoảng rất khu trú và có thể nhận biết rõ chỉ trong một vùng gan. Những thâm nhiễm mỡ khu trú như vậy cần được phân biệt với một thương tổn choáng chổ. Ngược lại, trong vài trường hợp những thâm nhiễm mỡ lan tỏa ở gan xuất hiện ở những vùng khu trú rải rác có thể bị nhận lầm với những thương tổn choáng chổ. Một ví dụ của dạng này là gan thấm mỡ của cạnh sau của thuỳ IV của gan gây ra bởi dẫn lưu tĩnh mạch ruột bất thường kể cả các tĩnh mạch cửa trong gan của phân thuỳ. Hình ảnh cộn hưởng từ với những chuỗi rung xoáy tương đối không nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ, chỉ có sự khác biệt từ 5% tới 15% về cường độ các tín hiệu giữa gan bình thường và gan chứa có trọng lượng chất béo chiếm10%. Sự thâm nhiễm mỡ khu trú điển hình thể hiện sự tăng cường độ ở các tín hiệu của các hình ảnh T 1 -weighted spin-echo , và các hình ảnh T 2 - weighted thì không nhạy một cách rõ ràng đối với thâm nhiễm mỡ . Các kỹ thuật hình ảnh chuyển pha hoá học là các kỹ thuật cải tiến để phát hiện các vùng gan nhiễm mỡ. Các kỹ thuật như vậy cho phép phân biệt khối u ở gan với một thâm nhiễm mỡ cục bộ ở gan. Một kỹ thuật spin-echo bổ sung (hình ảnh quang phổ proton đơn giản- simple proton spectroscopic imaging) thể hiện độ nhạy cản trong phát hiện thâm nhiễm mỡ ở gan trên thú vật thí nghiệm và ở người. Kỹ thuật bổ sung dựa trên sự khác biệt về mức độ di chuyển của các proton trong phân tử nước và trong các phân tử acid béo. Những hình ảnh thu được trong các kỹ thuật đồng bộ và tương phản được thêm hoặc bớt để thu được hình ảnh của mỡ nguyên chất và nước tinh khuyết. Thỉnh thoảng khi những kỹ thuật hình ảnh không thể phân biệt được một thâm nhiễm mỡ cục bộ với một thương tổn choáng chổ, ví dụ như một ung thư nguyên phát hay di căn, thì chụp X quang mạch máu mạc treo ruột hoặc sinh thiết gan trực tiếp cần thiết cho chẩn đoán mô học.

III. SINH THIẾT GAN

Sinh thiế gan không được chỉ định trong việc điều trị những bệnh nhân gan nhiễm mỡ được phát hiện một cách tình cờ. Sinh thiết gan thường không cần thiết đối với những bệnh nhân có sự chỉ số alkaline phosphatase hoặc aminotransferase huyết thanh tăng nhẹ (aminotransferase huyết thanh tăng không quá 2 lần chỉ số bình thường), bilirubin bình thường dù tìm thấy hình ảnh của gan nhiễm mỡ trừ khi có triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có những bệnh về gan khác. Sinh thiết gan được chỉ định nếu có các triệu chứng: bệnh nhân mệt mỏi nhiều, men gan tăng trên 6 tháng, và có những bất thường về các xét nghiệm chức năng gan, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi.


IV. BỆNH HỌC

Tình trạng ứ mỡ tràn lan trong gan làm cho gan to. Bình thường gan có màu vàng nhạt, bề mặt trơn láng. Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốt thâm nhiễm mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi . Những nốt mỡ này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuất hiện bên trong tế bào gan. Dưới kính hiển vi, lipid có thể xuất hiện bên trong tế bào gan dưới dạng những hạt nhỏ (microvesicular) hoặc lớn (macrovesicular) hoặc thỉnh thoảng kết hợp cả hai. Thoái hoá mỡ dạng microvesicular thường kết hợp với các bệnh nghiêm trọng hơn (Bảng 46.1). Việc cố định các mẫu sinh thiết gan với bằng formalin trong qui trình xử lý thường qui làm cho mỡ bị hoà tan, do đó những hạt mỡ trở thành những hốc trống bên trong bào tương của tế bào gan. Sự hiện diện của lipid có thể được khẳng định trong các lát cắt đông lạnh với sự trợ giúp của chất dầu red O hoặc Sudan black; nhưng bước này hiếm khi cần thiết. Sự tích luỹ lipid dễ hình thành hơn ở xung quanh tĩnh mạch trung tâm ở các bệnh gan do rượu. Tình trang viêm nhiễm nhẹ với các tế bào lympho và bạch cầu trung tính có thể tìm thấy cùng với tình trạng thâm nhiễm mỡ. Trong nhiều trường hợp, thâm nhiễm mỡ kết hợp với các bệnh gan tiến triển, bằng chứng là có sự hiện diện củasự hoại tử tế bào gan, viêm nhiễm từ trung bình tới nặng với các tế bào lypho và bạch cầu trung tính, và thể trong suốt Mallory (bằng chứng của viêm gan do rượu), xơ hoá, hoặc thậm chí là xơ gan. Thâm nhiễm mỡ có đặc điểm mô học của nhiều bệnh gan khác như viêm gan C mãn tính và bệnh Wilson . Kiểm tra với kính hiển vi điện tử , lipid tồn đọng là những bọng được bao quanh bởi các lớp màn trơn láng và lưới nội chất thô. Triglycerides và apoprotein được tổng hợp ở lưới nội chất thô, và do sự tăng tổng hợp hay giảm tiết mà chúng bị ứ đọng thành những giọt lớn.


V. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ LIPID Ở GAN

Gan có một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hóa các chất béo. Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Thành phần lipoprotein bao gồm một nhân lipid kị nước, chủ yếu là triglycerides và cholestrol ester, bao quanh là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Sáu lớp chính của lipoprotein được phân loại dựa trên mật độ và cấu thành của chúng . Những lipoprotein giàu triglyceride là nhũ trấp chứa những triglyceride từ khẩu phần và được tiết từ các tế bào ruột vào trong bạch mạch, và những lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoproteins -VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan. Các lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoproteins -LDLs) và các lipoprotein tỉ trọng cao (high-density proteins - HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3) có thành phần chủ yếu là cholesterol esters và được sản xuất từ các quá trình chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate-density lipoproteins - IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs. Các acid béo là những yếu tố chính quyết định sự tổng hợp và bài tiết chất béo của gan .Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp triglyceride trong gan làø thực phẩm, từ sự phân huỷ của mô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan. Sau bữa ăn, các triglyceride thực phẩm được chuyển từ trong ruột vào trong bạch huyết dưới dạng nhũ trấp và được thuỷ phân thành acid béo và nhờ men lipoprotein lipase có trong mặt trong mạch bạch huyết. Các acid béo này được sử dụng làm năng lượng cho cơ, được dự trữ dưới dạng các triglyceride tái ester hoá trong các mô mỡ, hoặc được sử dụng ở gan. Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhũ trấp sau khi đã được đưa tới gan và thuỷ phân bởi men triglyceride lipase của gan. Trong giai đoạn nhịn ăn, sự thuỷ phân các triglyceride dự trữ trong mô mỡ là nguồn acit béo chính được đưa vào gan. Sự tổng hợp nội sinh của aicd béo trong gan diễn ra trong bào tương của tế bào gan, bắt đầu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA), là chất được chuyển hoá từ glucose, thành malonyl CoA. Phản ứng này được theo sau bởi sự xúc tác của một chuỗi phức hợp đa enzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi phải có dạng khử của nicotine adenine dinucleotide phosphate (NADPH).

Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lạp thể, và được sử dụng cho quá trình tổng hợp triglyceride hoặc được dùng trong quá trình tạo ra phospholipid hoặc cholesterol ester . Bước khởi đầu thường gặp của quá trình oxy hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi glycerol 3-phosphate. Glycerol 3- phosphate được hình thành từ sự giáng hoá của dihydroacetone phosphate, là một sản phẩm của sự chuyển hoá glucose trong chu trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid - TCA).

Sự tổng hợp và tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất triglyceride dư thừa ra khỏi gan. Triglyceride, cholesterol, cholesterol esters và phospholipid đều được tổng hợp ở trong lưới nội chất thô của tế bào gan. Apoprotein B100, cũng được tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% đến 40% của lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% protein trong LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp Apo-Al - một thành phần chủ yếu của HDL - và Apo E, một thành phần của cả VLDL và HDL. Những apoprotein mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi chứa của lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết với các lipid bắt đầu và tiếp tục sau khi vận chuyển tới bộ máy Golgi. Bộ máy Golgi là nơi những protein và lipoprotein mới sinh được cô đặc và tiết ra ngoài tại bề mặt đáy ngoài của tế bào gan vào khoảng Disse nhờ cơ chế thải của tế bào . Các bước trong quá trình oxy hóa của acid béo sau sự hoạt hoá các acyl- CoA ester của chúng bao gồm transesterification thành các acylcarnitine để đi vào ty lạp thể, sự tái tạo của các Acyl-CoA ester bên trong ty lạp thể, và intramitochondrial b oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn lại thì được chuyển hoá qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và 3-hydroxybutyrate) . Các triglyceride chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà không cần sự vận chuyển trung gian carnitine .


Phần 2: Các dạng gan nhiễm mỡ

I. GAN NHIỄM MỠ DO RƯỢU

1.Sinh bệnh học
Nhiều năm qua đã có nhiều bàn cãi về vai trò của rượu và sự suy dinh dưỡng trong sinh bệnh học của gan nhiễm mỡ. Vai trò chính yếu của rượu trong việc gây ra gan nhiễm mỡ đã được củng cố qua những mô tả sự hình thành gan nhiễm mỡ trên thú vật thí nghiệm vàngười được cho uống kèm rượu theo trong một chế độ ăn cân bằng và đầy đủ. Yếu tố chính trong sinh bệnh học của gan nhiễm mỡ do rượu là sự gia tăng khả năng saün có của acid béo trong gan Nguồn gốc của các acid béo phụ thuộc vào việc uống rượu mới đây hay đã lâu. Các acid béo có thể được tạo ra từ sự thuỷ phân của triglycerides trong mô chứa mỡ sau khi uống một lượng lớn ethanol . Sự phóng thích các acid béo trong những điều kiện như vậy tương tự như trong trường hợp căng thẳng. Sự phóng thích acid béo này được điều hòa phần lớn qua sự phóng thích epinephrine, bởi vì người ta thấy ở những bệnh nhân phẩu thuật tuyến thượng thận và dùng chất ức chế adrenergic (dibenamine) và những chất ức chế hạch thì hiện tượng này không xảy ra. Sau quá trình ăn uống lâu năm với ethanol thì thực phẩm là nguồn tạo ra acid béo và lượng chất béo ứ đọng tăng lên bởi sự tiêu hoá những thức ăn nhiều mỡ. Sự gia tăng của triglyceride trong gan được mô tả ở những người uống rượu với một chế độ dinh dưỡng điển hình của Mỹ là 36% nguồn năng lượng từø mỡ, trái ngược với những người có chế độ dinh dưỡng ít mỡ (5% nguồn năng lượng từ mỡ). Thành phần của acid béo trong triglyceride ứ đọng phản ánh thành phần của acid béo trong khẩu phần ăn, ví dụ có nhiều laureate (12:2) và myristate (14:0) từ dầu dừa và linolenate (18:3n-3) từ dầu lanh trong khẩu phần, ngược với palmitate (16:0) và oleate (18:1n-9) được tổng hợp nội sinh khi khẩu phần ăn ít mỡ. Các ester acid béo triglyceride chính hiện diện trong gan bình thừơng là palmitate (16:0) và oleate (18:1n-9). Ở những mẫu sinh thiết từ những bệnh nhân gan thoái hoá mỡ do rượu, tỉ lệ của linoleate (18:2n-6) và linolenate (18:3n-3) thấp hơn và tỉ lệ của oleate (18:1n-9) cao hơn ở bệnh nhân tiểu đường có gan thoái hóa mỡ và những người khoẻ mạnh. Sự giải thích thích hợp cho những phát hiện này là chế độ dinh dưỡng kém, sự ức chế hoạt tính khử bảo hòa của D6 và D5 do uống rượu mãn tính và sự thoái hóa của các acid béo không có khả năng sinh cholesterol do sự peroxidation của chất béo.

Tăng tổng hợp và giảm phân giải của acid béo trong gan là kết quả của việc nghiện rượu mãn tính.Những tác động này của của rượu có liên hệ chủ yếu đến tỉ lệ giữa dạng khử và dạng oxi hoá của nicotine adenine dinucleotide (NADH/NAD + ), và tỉ lệ này tăng lên trong suốt quá trình chuyển hoá của rượu . Sự tăng tổng hợp của acid béo được kích thích bởi sự tăng NADPH xuất hiện khi giảm cân bằng từ NADH được chuyển thành dạng bị oxy hoá của nicotine adenine dinucleotide phosphate NADP + . Tuy nhiên, sự tăng tổng hợp acid béo không phải lúc nào cũng được chứng minh, vai trò của nó trong sự ứ đọng acid béo gây ra do rượu không quan trọng bằng trong sự giảm oxy hoá. Sự oxi hoá acid béo, là quá trình oxi hoá làm chuyển hóa acetyl CoA thành CO 2 , bị giảm do tác động ức chế của sự tăng tỉ lệ NADH/NAD + trong cả β -oxidation spiral của acid béo lẫn chu trình TCA . Acetyl CoA sinh ra từ sự chuyển hóa rượu cạnh tranh với acetyl CoA sinh ra từ acid béo để vào trong chu trình TCA .


Những biến đổi đáng chú ý vi cấu trúc của ti lạp thể xuất hiện sau khi uống rượu . Cho chuột uống rượu trong một thời gian dài làm giảm mitochodrial cytochromes aa3 và b, sự hô hấp ti lạp thể tối đa với những cơ chất khác nhau, và sự hình thành adenosine triphosphate. Carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I) xuất hiện ở chuột sau khi cho chuột uống rượu đã làm suy yếu sự oxi hoá acid béo . CPT-I xúc tác cho bước định giới hạn tốc độ chuyên chở của acid béo vào trong khuôn ti lạp thể. Sự xóa bỏ DNA ti lạp thể của gan được tìm thấy ở một vài bệnh nhân nghiện rượu có thoái hóa mỡ dạng bọng nhỏ.. Điều này cho thấy những sự xóa bỏ như vậy là kết quả của sự peroxide lipid tăng cường và nó góp phần làm tăng sự oxi hóa acid béo. Ơû những người tình nguyện khỏe mạnh được cho uống lượng rượu trung bình 96g mỗi bữa ăn, người ta đã đo bằng phép đo nhiệt lượng gián tiếp và thấy rằng có sự tăng mức tiêu hao năng lượng trong 24 giờ và giảm oxi hoá lipid .


Sự hình thành triglyceride do nồng độ acid béo tăng nhờ sự gia tăng nồng độ α -glycerophosphate, sự gia tăng này nhờ lượng NADH tăng do rượu và sự tăng hoạt tính của men L- α -glycerophosphate acyltransferase ở ti lạp thể , men này xúc tác bước đầu của con đường hình thành triglyceride. Hoạt tính của men phosphatidate phosphohydrolase, diacylglycerol, là men xúc tác cho quá trình dephosphorylate của phosphatidate thành diacylglycerol, một bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp triglyceride, tăng lên ở người và động vật bị gan nhiễm mỡ .


Việc giảm thành lập tế bào gan và sự phóng thích các lipoprotein không phải là nguyên nhân chính của gan nhiễm mỡ do rượu, bằng chứng là có sự tăng kèm theo của nồng độ lipid máu . Tuy nhiên, có vẻ như là sự giải phóng lipoprotein từ gan không thể kiềm hãm được số lượng lipid được tạo ra ở gan và do đó góp phần vào sự ứ đọng của lipid. Cuối cùng sự rối loạn chức năng gan kết hợp với ứ đọng chất béo có khả năng góp phần làm tăng phóng thích lipoprotein, bằng chứng là cuối cùng nồng độ lipid huyết thanh tăng, và xa hơn nữa là gia tăng mỡ ứ đọng trong gan sau khi uống rượu kéo dài. Acetaldehyde được biết tạo thành chất dẫn tubulin ; kết quả là ức chế sự hình thành các vi ống và tiết xuất protein . Việc điều trị bằng rượu ở chuột làm suy yếu sự bài tiết ở gan và các glycoprotein màng từ phức hợp Golgi đến màng huyết tương và cải thiện receptor mediated endocytosis.

Các tế bào Kupffer đóng một vai trò trong bệnh sinh của gan nhiễm mỡ. Phá huỷ tế bào Kupffer bằng cách dùng gadolinium chloride cho những con chuột được cho uống rượu trong 6 tuần thấy có sự gia tăng rõ rệt lượng mỡ trong gan có thể nhận biết về mặt mô học . Gadolinium chloride hoặc những kháng sinh dùng để khử khuẩn trong ruột đã ngăn chặn sự ứ đọng triglyceride gây ra bởi việc uống một lượng rượu trong một thời gian ngắn ở chuột . Kháng sinh đã cải thiện cả nồng độ nội độc tố tăng lên trong máu khoảng cửa và sự tăng sản xuất prostaglandin E 2 (PGE 2 ) bằng cách tách biệt các tế bào Kupffer sau khi uống rượu. Bởi vì PGE 2 tác động lên các tế bào gan làm tăng sự tổng hợp triglyceride, có thể là gan nhiễm mỡ sau khi uống một lượng rượu trong một thời gian ngắn có thể được trung hoà bằng cách tăng tính thấm của ruột đối với nội độc tố; kết quả là tăng sự hình thành PGE 2 bởi tế bào Kupffer. Peroxisomes trong tế bào Kupffer cũng tham gia vào sự oxy hoá acid béo .Đáp ứng kém của hệ thống peroxisome của quá trình oxy hóa acid béo trong việc cho vào ethanol kéo dài có thể góp phần sinh ra gan thấm mỡ do ethanol.


2.Biểu hiện lâm sàng
Gan nhiễm mỡ thường xảy ra sau khi uống một lượng rượu từ trung bình đến nhiều đều đặn trong một khoảng thời gian ngắn . Trong một cuộc khảo sát trên 55 bệnh nhân nghiện rượu mãn tính đang cai nghiện không có triệu chứng lâm sàng hay cận lâm sàng của bệnh gan, kết quả sinh thiết gan cho thấy 56% bị thâm nhiễm mỡ . Tình trạng thâm nhiễm mỡ nặng kết hợp với triệu chứng khó chịu, tình trạng yếu kém, chán ăn, buồn nôn, cảm giác đau nhẹ ở bụng và gan to nhẹ. Khoảng 15% bệnh nhân nhập viện bị vàng da. Các triệu chứng ứ dịch, portal hypertension với lách to, xuất huyết do dãn tĩnh mạch thực quản ít khi xảy ra ở phần lớn các trường hợp nặng . Dấu hiệu thường gặp là aminotransferase và alkaline phosphatase huyết thanh tăng nhẹ. Trong các trường hợp chỉ số enzym huyết thanh tăng thì chỉ số aspartate aminotransferase (AST) huyết thanh tăng cao rõ rệt so với chỉ số alanine aminotransferase (ALT), thường thì ALT ở mức bình thường. Dấu hiệu ứ mật với chỉ số alkaline phosphatase tăng cao rõ rệt có thể xuất hiện khi kèm theo đau vùng thượng vị phải, sốt, bạch cầu tăng và nó có thể gây nhầm lẫn với tắc ống mật ngoài gan . Chỉ số g -glutamyl transpeptidase cũng tăng nhưng không có giá trị để đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan bởi vì nó thường tăng cao ở những bệnh nhân nghiện rượu không có tổn thương gan rõ rệt do sản sinh microsomal bởi rượu. Khoảng 25% bệnh nhân có số albumin huyết thanh giảm và globulin huyết thanh tăng . Các dấu hiệu lâm sàng và kết quả xét nghiệm thường không phân biệt được gan nhiễm mỡ, viêm gan do rượu, xơ gan, và kết quả sinh thiết có thể có sự kết hợp dấu hiệu của cả ba bệnh gan do rượu trên. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân chỉ có gan nhiễm mỡ mà không triệu chứng thì thường không nghiêm trọng bằng những bệnh nhân có kèm theo những rối loạn bất thường khác. Tình trạng lâm sàng của họ có thể cải thiện cùng với các chỉ số aminotransferase huyết thanh giảm thấp trong vòng 10 ngày sau khi kiêng rượu và bắt đầu một chế độ dinh dưỡng đầy đủ. Ngược lại, ở những bệnh nhân viêm gan do rượu thì các chỉ số aminotransferase vẫn tiếp tục tăng. Ở những bệnh nhân xơ gan không hoạt động thường có các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa và có thể có các chỉ số aminotransferase bình thường. Tỉ lệ mắc bệnh cao của các bệnh nhân viễm gan siêu vi C phát hiện được qua huyết thanh chẩn đoán, việc sử dụng kết hợp các loại thuốc không hợp pháp và số các bệnh nhân bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ngày càng tăng trong nhóm các bệnh nhân nghiện rượu mãn cũng gây khó khăn cho việc chẩn đoán gan nhiễm mỡ . Chẩn đoán viêm gan siêu vi phải được nghĩ tới khi mà chỉ số ALT huyết thanh cao hơn chỉ số AST huyết thanh. Chẩn đoán viêm gan siêu vi C đòi hỏi phải có định lượng RNA của siêu vi viêm gan C. Kết quả trở nên âm tính sau 2 tuần nhiễm bệnh. Các kết quả xét nghiệm tìm kháng thể siêu vi viêm gan C dương tính sau khi nhiễm bệnh 4 đến 10 tuần, và kết quả dương tính giả tăng lên ở một vài bệnh nhân viêm gan do rượu và tăng gammaglobulin máu.

Những bệnh nhân nghiện rượu có chỉ số amiotransferas huyết thanh tăng cao cũng có thể từng bị viêm gan do ngộ độc acetaminophen. Chẩn đoán này cần được kiểm chứng bằng tiền sử dùng acenomiphen và có nồng độ acetaminophen trong máu tăng cao trước đó. Những bệnh nhân viêm gan do ngộ độc acetaminophen thường có thời gian prothrombin xấu đi một cách nhanh chóng, trong khi tình trạng này không xảy ra ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ đơn thuần và đó là một diễn tiến bất bình thường ở bệnh viêm gan do rượu. Nghiện rượu mãn tính có khả năng làm tiến triển của bệnh viêm gan do ngộ độc acetaminophen nặng thêm bởi vì nó làm làm tăng men oxi hoá đa chức năng của ti thể (microsomal mixed-function oxidase), là một loại men làm chuyển đổi acetaminophen thành một chất chuyển hoá độc hại và làm giảm glutathione ở gan, là một chất kết hợp với các chất độc thải ra từ các quáchuyển hóa. Những bệnh nhân nghiện rượu cũng có thể bị viêm gan do ngộ độc acetaminophen sau khi uống quá liều một lượng acetaminophen dưới 2,6 g .

3.Điều trị:
Điều trị bệnh gan nhiễm mỡ bao gồm kiêng rượu và có một chế độ dinh dưỡng đầy đủ. Theo chế độ điều trị trên, tình trạng ứ đọng mỡ bất thường trong gan sẽ mất hẳn trong vòng 1 đến 4 tuần. Nghỉ ngơi tuyệt đối không giúp ích cho kết quả điều trị. Các kích tố nam, trong một vài nghiên cứu cho thầy là những chất làm tăng tốc độ chuyển hóa lipid (nhưng trong vài nghiên cứu khác không thu được kết quả như vậy ), có thể gây bất lợi bởi vì chúng có thể gây ra ứ mật và do đó không được chỉ định trong điều trị. Điều trị ban đầu cho một bệnh nhân gan nhiễm mỡ do rượu đòi hỏi chấp hành tốt liệu pháp cai rượu. Những triệu chứng sớm của hội chứng cai nghiện là bồn chồn, lo lắng, run giật, đổ mồ hôi, mất ngủ, và trong vài trường hợp có ảo thị. Sự cai nghiện có liên quan đến sự tăng nhịp mạch và huyết áp kèm với dãn đồng tử. Theo sau đó có thể là những cơn động kinh hay mê sảng rượu cấp. Các triệu chứng của hội chứng cai nghiện rượu thỉnh thoảng cũng có thể gây khó khăn cho việc chẩn đoán phân biệt với các triệu chứng của bệnh viêm gan thể não (hepatic encephalopathy), cũng có trường hợp chúng xuất hiện cùng một lúc. Tuy nhiên, hội chứng cai nghiện được đặc trưng bởi các triệu chứng tiếp liền của tăng hoạt động thần kinh tự chủ và mất ngủ hoàn toàn; còn trong bệnh não gan thì các dấu hiệu của tăng vận động và mất ngủ thường chỉ diễn ra tạm thời, thường xuất hiện ban đêm và thay thế bằng tình trạng ngủ gà vào suốt ngày.

Cơn mê sảng rượu cấp, biến chứng quan trọng nhất của hội chứng cai rượu, thường xuất hiện vào khoảng 2 đến 3 ngày sau khi ngưng uống rượu nhưng cũng có thể xuất hiện trễ hơn, khoảng 7 tới 10 ngày sau đó. Bệnh nhân có triệu chứng mất định hướng, lú lẫn, ảo giác, kích động, hoạt động không tự chủ và thỉnh thoảng lên cơn động kinh. Các bệnh nhân thường bị sốt, mạch nhanh, toát mồ hôi, mặt đỏ bừng và dãn đồng tử. Các triệu chứng trên thường giảm bớt sau 3 tới 5 ngày. Dấu hiệu cuối cùng của hội chứng này là bệnh nhân chìm vào giấc ngủ sâu và có những khoảng tỉnh kéo dài dần. Tỉ lệ tử vong của sảng rượu cấp được báo cáo khoảng 30%.

Các triệu chứng sớm của hội chứng cai nghiện rượu và diễn tiến của tới động kinh hay cơn sảng rượu cấp có thể phòng ngừa bằng thuốc an thần. Thuốc thường được dùng để làm dịu thần kinh cho những bệnh nhân bệnh gan là benzodiazepines liều thấp, ví dụ như oxazepam (Serax) hoặc lorazepam (Ativan), những thuốc này bị chuyển hoá và bất hoạt bởi glucuronidation mà không qua gan . Oxazepam, dùng liều 15 - 30 mg hoặc lorazepam liều 0.5 - 1.0 mg, thường dùng 3 lần một ngày là đủ để kiểm soát các triệu chứng của hội chứng cai nghiện mà không gây nên tác động an thần rõ rệt. Những bệnh nhân bị sảng rượu cấp có thể cần phải được chế ngự ban đầu khi dùng thuốc an thần bằng lorazepam tiêm mạch, 0.5 -1.0 mg mỗi 5 phút cho đến khi bệnh nhân bình tĩnh trở lại. Sau đó chuyển sang liều chỉ định để tiếp tục duy trì tình trạng ổn định của bệnh nhân. Các Benzodiazepine, ví dụ diazepam (Valium), là những chất được chuyển hoá ban đầu thành dạng có hoạt tính bằng hệ thống men mixed-function oxidase, nên tránh sử dụng bởi vì hoạt động của hệ thống ti lạp thể này có thể tăng lên ở bệnh nhân nghiện rượu mãn hay bệnh nhân bệnh gan tiến triển. Kiểm soát hội chứng cai nghiện rượu đòi hỏi sự chú ý đến bồi hoàn điện giải và dịch truyền. Cần phải dựa trên đánh giá nhu cầu hàng ngày, tính đến những thất thoát tăng do kích động, sốt, đổ mồ hôi. Trong trường hợp bệnh nhân ăn uống kém, lượng dịch truyền có ít nhất 1.000 mL dextrose 10% để đề phòng hạ đường huyết và 1.000 mL nước muối sinh lý. Vitamine B được tiêm bắp 100 mg để kiểm soát tình trạng thiếu hụt vitamine B. Tiêm tĩnh mạch hoặc uống đa sinh tố có acid folic, 1 mg/ ngày do những thiếu hụt các vitamine hoà tan ở những bệnh nhân này.

4.Tiên lượng
Gan nhiễm mỡ ở một bệnh nhân nghiện rượu thường là một bệnh có thể hồi phục; tuy nhiên, nếu tiếp tục uống rượu thừơng dẫn đến viêm gan do rượu và xơ gan. Nguy cơ xơ gan liên quan đến lượng rượu và khoảng thời gian uống rượu. Sự hoạt hoá tế bào hình sao được tìm thấy ở các mẫu sinh thiết của những bênh nhân gan nhiễm mỡ mà không có dấu hiệu của viêm gan do rượu hay xơ gan; số lượng của các tế bào hình sao được kích hoạt có tương quan với mức độ của chứng thoái hoá mỡ . Mức độ của sự thâm nhiễm mỡ, sự hiện hiện của các thể Mallory, và bằng chứng của vài xơ hoá quanh tĩnh mạch hoặc quanh tế bào tại sinh thiết gan ban đầu đều có liên quan với sự tăng nguy cơ xơ gan .

II. BÉO PHÌ
Gan nhiễm mỡ thường phổ biến ở bệnh béo phì và liên quan đến mức độ béo phì. Sự phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (trong bệnh béo phì nội tạng), là sự tăng tỉ lệ giữa vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ thoái hoá mỡ . Gan nhiễm mỡ hiện diện ở 80% đến 90% ở những bệnh nhân mắc bệnh béo phì . Trong một nghiên cứu ở Italy cho thấy rằng béo phì là yếu tố nguy cơ thoái hoá mỡ cao hơn so với nghiện rượu, bởi vì tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hoá mỡ ở những người béo phì không uống rượu cao hơn 1,6 lần so với những người uống rượu nhưng không béo phì . Tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hoá mỡ tăng lên một cách rõ nét trong nhóm những người uống rượu béo phì. Bệnh viêm gan thoái hoá mỡ do rượu cũng là bệnh thường thấy có liên quan đến bệnh béo phị. Tiền căn không uống rượu nhiều hoặc không nghiện rượu cần thiết để phân biệt hai loại bệnh này. Bệnh tiểu đường và tăng triglyceride máu thường gặp ở những bệnh nhân này. Hầu hết các bệnh nhân không có triệu chứng, bệnh gan được phát hiện khi thấy chỉ số aminotransferase huyết thanh tăng. Các triệu chứng chính là mệt mỏi và cảm thấy khó chịu ở vùng thượng vị phải. Gan to được phát hiện ở 90% các trường hợp, nhưng hiếm khi thấy lách to. AST huyết thanh có khuynh hướng tăng cao hơn ALT, tỉ lệ của chúng không giúp phân biệt được bệnh này với gan nhiễm mỡ do rượu hoặc viêm gan do rượu. Ngược lại, ở bệnh viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu, chỉ số ALT huyết thanh thường cao hơn chỉ số AST huyết thanh . Giảm trọng lượng bằng khẩu phần ăn hạn chế, chế độ ăn ít mỡ thường làm giảm tình trạng thâm nhiễm mỡ, cải thiện các triệu chứng, giảm triglyceride huyết thanh, và thỉnh thoảng cũng giúp làm giảm aminotransferase huyết thanh . Trong một nghiên cứu cho thấy bệnh béo phì ở những bệnh nhân không uống rượu có chỉ số aminotransferas tăng cao có 30% kết hợp với xơ hóa vách ngăn và 11% với bệnh xơ gan . Trong nghiên cứu theo dõi kéo dài trung bình 9,8 năm sau lần sinh thiết gan đầu tiên không thấy có sự tiến triển thành xơ gan ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ không có hiện tượng viêm nhiễm hoặc xơ hóa . Ngược lại, bệnh viêm gan thoái hoá mỡ không do rượu gây ra thường tiến triển chậm để cuối cùng trở thành xơ gan .


Cơ chế sinh bệnh học chính xác của gan nhiễm mỡ ở bệnh béo phì vẫn còn đang được tìm hiểu. Sự tăng tổng hợp acid béo và altered partition là những nguyên nhân chính gây nên sự tăng tiết lipoprotein giàu triglyceride có liên quan đến di truyền ở chuột béo phì . Khối lượng mô mỡ tăng lên cùng với tăng tạo ra acid béo và kháng insulin là cơ chế khác của bệnh . Sự rối loạn chức năng của tế bào Kupffer, được tìm thấy ở chuột Zucker tăng lipid máu tiểu đường béo phì những không thấy trên những chuột Zucker bình thường, có thể đóng một vai trò trong việc thoái hoá mỡ bằng cách cho phép chuỗi cytokines kéo dài, ví dụ như yếu tố huỷ khối u a (TNF- α ), đáp ứng với nội độc tố .


III. BỆNH TIỂU ĐƯỜNG
Gan to ở bệnh nhân tiểu đường có thể do sự ứ đọng glycogen hay mỡ. Ơû trẻ em bị bệnh tiểu đường type I không kiểm soát được, sự ứ đọng glycogen nhiều hơn là ứ đọng mỡ là nguyên nhân chính làm cho gan to và chỉ số aminotransferas tăng. Trong những trường hợp này, giải quyết gan to cùng với việc kiểm soát việc tăng đường huyết . Bệnh gan nhiễm mỡ ít phổ biến ở những bệnh nhân tiểu đường type I nhưng rất thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường type II, gặp trong khoảng một nữa các trường hợp. Nguyên nhân gây ra thâm nhiễm mỡ ở gan ở những bệnh nhân tiểu đường type I là tăng sự giải phóng acid béo từ các mô mỡ thứ cấp thành đường huyết và sự thiếu hụt nồng độ insulin. Ơû những bệnh nhân tiểu đường type II, nguyên nhân gây ra tình trạng thâm nhiễm mỡ làdo tăng chất béo và đường trong khẩu phần ăn và sự tăng chuyển hoá đối với các acid béo. Sự biến mất của DNA của ti lạp thể tế bào gan được tìm thấy trong cơ và mẫu sinh thiết gan ở những bệnh nhân tiểu đường type II . Phát hiện này gợi ý rằng chức năng của ti lạp thể bị hư hỏng có thể là suy kém sự oxi hoá acid béo và góp phần gây ra thoái hoá mỡ ở gan. Gan nhiễm mỡ được cải thiện ở những bệnh nhân tiểu đường type II sau khi loại bỏ lượng mỡ và carbonhydrate dư thừa trong khẩu phần ăn và giảm trọng lượng cơ thể. Bệnh béo phì và tiểu đường có vẻ là những yếu tố nguy cơ cho bệnh xơ gan không nguồn gốc. Trong một nghiên cứu bệnh chứng , tỉ lệ lưu hành của bệnh béo phì vàtiểu đường type II là 55% và 47% số những bệnh nhân xơ gan không nguyên nhân. Còn ở những bệnh nhân bị xơ gan đã xác định được nguyên nhân thì tỉ lệ trên là 24% và 22%. Số bệnh nhân béo phì lẫn tiểu đường type II chiếm 23% số bệnh nhân xơ gan không rõ nguyên nhân. Còn t rong nhóm bệnh nhân xơ gan có nguyên nhân rõ ràng thì tỉ lệ này chiếm 5%.


IV. TĂNG LIPID MÁU
Gan nhiễm mỡ được tìm thấy qua siêu âm chiếm khoảng 50% tổng số bệnh nhân được chuyển đến từ một bệnh viện điều trị rối loạn lipid tư nhân. Tăng glyceride máu là bất thường chính về lipid có liên quan đến sự hiện diện và mức độ trầm trọng của gan nhiễm mỡ . Tăng lipid máu (gồm có tăng triglyceride máu, tăng cholesterol máu hoặc cả hai) đã từng được báo cáo là phát hiện ở 20% đến 81% những bệnh nhân xơ gan không do rượu .


V. NỐI TẮT HỒNG- HỔI TRÀNG

Nối tắt hổng-hồi tràng là một phương pháp điều trị giảm cân hiệu quả ở những bệnh nhân béo phì nặng. Phương pháp này không còn được sử dụng nữa vì nó liên quan tới nhiều biến chứng hậu phẩu, bao gồm sự hình thành bệnh gan tiến triển. Tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan tăng lên là do sự ứ đọng triglyceride xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân. Trong nhiều trường hợp, nó có liên quan tới sự thoái hóa mỡ ở gan, tăng sự xơ hóa, và xơ gan, dẫn tới nhiều trường hợp bị xơ gan và chết. Sự thâm nhiễm mỡ tăng nhiều nhất trong suốt 6 tháng đầu sau phẩu thuật, đó là giai đoạn giảm cân nhanh; tình trạng của bệnh nhân dần dần trở lại như trước khi mổ trong vòng 2 năm sau. Điểm yếu của phẩu thuật nối tắt hồi-hổng tràng là tuy có điều trị hết triệu chứng, kết quả xét nghiệm trở về bình thường, giảm thâm nhiễm mỡ, không còn tình trạng hoại tử và viêm nhiễm nhưng không làm thay đổi được sự xơ hoá .


Không tìm ra nguyên nhân của biến chứng tổn thương gan do phẩu thuật nối tắt hổng-hồi tràng. Sự giảm cân nhanh chóng sau phẩu thuật là do sự thiếu hụt protein-năng lượng và sự giảm các amino acid thiết yếu có thể là một yếu tố bệnh sinh của thoái hóa mỡ ở gan . Một yếu tố quan trọng hơn có thể làsự phát triển quá mức của vi khuẩn trong đoạn ruột nối đi kèm với sự sản sinh ra các nội độc tố và các chất độc. Kháng sinh liệu pháp ngăn ngừa cả sự thâm nhiễm ở gan và chết sau phẩu thuật nối tắt ruột ở chó. Metronidazole đã cải thiện tình trạng lâm sàng và những phát hiện về mô học của gan ở người sau phẩu thuật không phụ thuộc sự hiện diện của sự thiếu hụt protein nuôi dưỡng . Các chất độc hại gan, không tính đến cả nồng độ của acid litocholic (do vi khuẩn tạo ra từ chenodeoxycholic) lẫn ethanol (do vi khuẩn tạo ra từ carbohydrate) , được nhận thấy tăng cao đáng kể sau phẩu thuật.


VI. SUY DINH DƯỠNG

Gan nhiễm mỡ và xơ hoá nhẹ xung quanh tĩnh mạch cửa xảy ra ở trẻ em bị hội chứng Kwashiorkor (hội chứng thiếu hụt dinh dưỡng nghiêm trọng ở trẻ em) . Gan nhiễm mỡ có thể hồi phục trở về bình thường với một chế độ dinh dưỡng giàu protein . Cả gan nhiễm mỡ do hội chứng Kwashiorkor lẫn do chế độ ăn thiếu hụt protein ở khỉ rhesus đều không tiến triển thành xơ gan . Xơ gan thường gặp ở vài quần thể người trưởng thành thiếu ăn, nhưng nguyên nhân của xơ gan có nhiều khả năng do một loại virus hay chất độc nào đó. Sau chiến tranh thế giới thứ II, không tìm thấy bằng chứng về mô học của gan nhiễm mỡ, hoại tử hay xơ gan ở những thường dân thiếu ăn . Sự thâm nhiễm mỡ do kwashiorkor và ở những thú vật được nuôi với chế độ dinh dưỡng ít protein được khu trú chủ yếu ở vùng quanh tĩnh mạch cửa. Đặc điểm này được dùng để phân biệt Kwashiorkor với gan nhiễm mỡ do rượu, trong đó sự thâm nhiễm chủ yếu ở tiểu thuỳ trung tâm. Những động vật bị thiếu hụt protein-năng lượng có sự giảm tổng hợp protein ởgan . Các kết quả thực nghiệm với khỉ rhesus cho thấy có sự giảm tiết xuất triglycerides ở gan . Cơ chế thích hợp nhất của tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan là sự giảm tổng hợp lipoprotein, và kết quả là giảm bài xuất lipid ra khỏi gan. Vi khuẩn phát triển quá mức sản sinh ra các nội độc tố, kéo theo là sự thương tổn ti lạp thể dẫn đến sự peroxide lipid, cũng được xem như là cơ chế của gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân thiếu hụt protein-năng lượng .

VII. NUÔI ĂN KHÔNG QUA ĐƯỜNG RUỘT

Sự tăng các chỉ số aminotransferas, alkaline phosphatase và bilirubin huyết thanh thường gặp ở những bệnh nhân trưởng thành được điều trị với chế độ nuôi ăn không qua đường ruột. Sinh thiết gan thỉnh thoảng thấy có thâm nhiễm mỡ ở gan, thường có kết hợp với tình trạng ứ mật và viêm khoảng cửa. Ơû trẻ sơ sinh được nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch mà có những kết quả xét nghiệm gan bất thường thì những phát hiện chính tìm thấy ở mẫu sinh thiết gan là tắc mật, viêm khoảng cửa và xơ hóa quanh gan . Ơû cả trẻ sơ sinh và người trưởng thành, những kết quả xét nghiệm bất thường về gan và những biến đổi về mô học được giải quyết sau khi ngưng nuôi ăn không qua đường ruột. Ơû trẻ sơ sinh, việc kéo dài chế độ nuôi ăn không qua đường ruột sẽ gây ra sự xơ hoá và xơ gan không hồi phục . Thâm nhiễm mỡ ở những bệnh nhân trên có nhiều khả năng được gây ra do việc cung cấp dư thừa carbohydrate so với tỉ lệ carbohydrate bình thường trong khẩu phần. Gan nhiễm mỡ thường gặp nhất sau khi tiêm truyền một lượng lớn calorie trong một thời gian kéo dài . Ơû chuột được nuôi ăn không qua đường ruột với chế độ nhiều carbohydrate nhưng không chất béo đã tạo ra tình trạng gan nhiễm mỡ kết hợp với tăng tổng hợp acid béo ở gan và giảm tiết triglyceride. Bổ sung thêm lipid vào dung dịch đường truyền đã làm giảm sự tổng hợp acid béo, tăng sự oxi hóa acid béo, cải thiện sự tiết xuất triglyceride và làm giảm mức triglyceride ở gan. Sự phát triển quá mức của vi khuẩn sản cùng với việc tạo ra nội độc tố cũng có thể là một cơ chế gây ra gan nhiễm mỡ, bởi vì việc dùng polymyxin B ở chuột đang được nuôi ăn qua đường tĩnh mạch làm giảm đáng kể sự sản sinh ra TNF bởi các đại thực bào phúc mạc và làm giảm chứa dựng lipid và triglyceride ở gan .


VIII. GAN NHIỄM MỠ CẤP Ở THAI KỲ

Gan nhiễm mỡ cấp ở thai kỳ là bệnh nghiêm trọng, hiếm gặp và có khả năng gây chết người, thể hiện điển hình trong quí thứ ba của thai kỳ, thường giữa tuần 32 và 38 của thai kỳ. Tỉ lệ mắc phải vào khoảng 1 trong 10.000 thai phụ . Thường gặp ở lần mang thai đầu tiên, với song thai con trai . Triệu chứng thường là mệt mỏi, buồn nôn, nôn ói, nhức đầu và đau bụng ở vùng thượng vị, có thể tiến triển đến vàng da và suy gan với bệnh não, rối loạn chức năng thận, và bệnh đông máu. Trong vài trường hợp, có triệu chứng của cao huyết áp, phù ngoại biên và protein niệu-là những đặc trưng của tiền sản giật. Khi khám lâm sàng, gan khó khám được do tình trạng mang thai. Các xét nghiệm cho thấy sự tăng aminotransferase và alkaline phosphatase ở mức độ trung bình (các giá trị trên thường thấy trong suốt thai kỳ). Bilirubin thường bình thường lúc ban đầu nhưng có thể tăng rõ rệt. Thường có tăng bạch cầu, hạ đường huyết, tăng urê niệu và thời gian prothrombin kéo dài. Siêu âm chẩn đoán và CT có thể giúp cho việc chẩn đoán, nhưng chủ yếu là sinh thiết gan. Ơû mẫu sinh thiết gan tìm thấy tình trạng thâm nhiễm mỡ microvesicular, dễ thấy ở vùng tiểu thuỳ trung tâm. Hoại tử dạng đốm ở tế bào gan và sự viêm nhiễm và ứ mật cũng thường gặp. Sanh con tự nhiên có tỉ lệ sống còn của cả mẹ và con cao hơn rõ rệt so với sinh chỉ huy có sự trợ giúp y khoa. Ghép gan thành công trong một trường hợp .


Nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ cấp ở thai kỳ không rõ. Khả năng nhiều nhất làdo giảm sự oxi hoá acid béo của ti lạp thể. Những bất thường trong cấu tạo vi thể của ti lạp thể và trong sự hoạt động của các men chu trình urê ti lạp thể đã được tìm thấy trong gan của những bệnh nhân này. Ơû những trẻ sơ sinh của những người mẹ có một hay nhiều lần bị bệnh này có sự thiếu hụt của chuỗi dài 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, là một men xúc tác trong bước thứ ba của quá trình oxi hoá β ở ti lạp thể của acid béo . Sự thiếu hụt này là do một gen lặn gây ra. Cơ sở phân tử của sự thiếu hụt này là do sự hoán chuyển một guanosine bằng cytosine ở tiểu đơn vị a của trifunctional protein ở cả 2 gen . Trẻ có khiếm khuyết này bị hạ đường huyết, hôn mê và có nồng độ các men gan bất thường hoặc đột tử không tìm ra nguyên nhân. Điều đó cho thấy những chất chuyển hoá độc hại được sinh ra từ quá trình chuyển hoá acid béo xen kẻ ở bào thai cùng với sự thiếu hụt enzym có thể ảnh hưởng xấu đến gan của những thai phụ mang gen di hợp tử qui định khiếm khuyết này.

IX. HỘI CHỨNG REYE
Hội chứng Reye đặc trưng bởi sự thâm nhiễm mỡ và bệnh não ở trẻ em và thường có bệnh cảnh nhiễm virus trước đó đi kèm với sốt và các triệu chứng hô hấp. Nó có tỉ lệ tử vong cao . Trong một vài trường hợp bệnh khởi đầu với bệnh cảnh của bệnh thuỷ đậu, và trẻ được điều trị bằng aspirin trong suốt giai đoạn nhiễm virus. Ói mửahầu như luôn luôn xuất hiện trước tiên vào lúc khởi bệnh của bệnh não. Những mức độ thay đổi của bệnh não và chứng gan to phát hiện được khi thăm khám lâm sàng. Xét nghiệm thấy có nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng, nồng độ bilirubin tăng nhẹ hay vừa, nồng độ ammonia máu tăng, thời gian prothrombin giảm và thỉnh thoảng đường huyết giảm. Sinh thiết gan thấy thâm nhiễm mỡ dạng microvesicular lan tỏa.

Sự rối loạn chức năng ti lạp thể có thể là một yếu tố chủ yếu trong sinh bệnh học của hội chứng Reye, bằng chứng là những bất thường trong vi cấu trúc của ti lạp thể vàsự thiếu hụt hoạt tính enzyme chu trình urê ở những bệnh nhân này. Sự tăng nồng độ các nội độc tố trong huyết thanh và tăng nồng độ của TNF- α ở những bệnh nhân cấp tính có thể góp phần làm rối loạn chức năng của ti lạp thể . Những yếu tố đầu tiên có thể có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của hội chứng Reye là do tiêu hoá các salicylate, là những chất có thể gây ra sự biến đổi vi cấu trúc của ti lạp thể và phosphorylation oxy hóa đơn độc, và những bệnh nhiễm tiền triệu như virus cúm hay nhiễm varicella virus. Peptide có đầu tận cùng bởi nhóm amino củaPB2 protein của virus cúm A tương tác với protein của ti lạp thể . Hội chứng Reye có thể là một biểu hiện của sự thiếu hụt men dehydrogenase của acyl-CoA chuỗi trung bình , do một gen lặn sinh ra do sai sót về di truyền của chuyển hoá acid béo.

X. JAMAICAN VOMITING SICKNESS
Jamaican vomitting sickness xuất hiện sau khi ăn quả akee còn sống. Phổ biến nhiều nhất ở trẻ em, gây ra ói mữa nhiều, hạ đường huyết, co giật và hôn mê trong vòng vài giờ sau khi ăn. Gan bị cạn kiệt glycogen dự trữ và và có sự thâm nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ. Chất độc của trái cây là hypoglycin A, đã được dùng để tái hiện lại các diễn tiến lâm sàng trên động vật thí nghiệm. Các chuyển hoá qua nước tiểu của hypoglycin A đã được nhận biết ở những bệnh nhân này . Cơ chế chính của sự ngộ độc này là sự ức chế quá trình oxi hóa acid béo và ức chế sự hình thành glucose trong cơ thể.

XI. DO NHIỂM HỢP CHẤT ĐỘC
1. Carbon tetrachloride
Ngộ độc carbon tetrachloride qua đường tiêu hoá hay hô hấp gây ra buồn nôn, ói mữa, đau bụng, tiêu chảy, amintransferase huyết thanh tăng cao và vàng da trong vòng 2 ngày sau khi ăn. Những thay đổi về mô học ở gan như hoại tử tiểu thuỳ trung tâm và thâm nhiễm mỡ lan toả. Trong những trường hợp nặng xuất hiện suy gan và hoại tử ống thận cấp. Việc uống rượu có thể tạo ra những tác động độc hại của carbon tetrachloride. Nếu bệnh nhân hồi phục thì không để lại dấu hiệu tổn thương gan vĩnh viễn. Sinh bệnh học của hoại tử tế bào gan là sự hoạt hóa của carbon tetrachloride thành chất chuyển hoá tự do cơ bản và chất này gây ra sự peroxide hoá. Cơ chế của sư thâm nhiễm mỡ là do giảm sự tổng hợp protein và giảm tiết VLDL của tế bào gan .

2.Trichloroethylene
Việc hít Trichloroethylene cá thể gây hoại tử tế bào gan và thâm nhiễm mỡ. Những tổn thương này có thể xảy ra sau triệu chứng khụt khịt sổ mũi do hít keo hay chất hoà tan công nghiệp. Hầu hết các trường hợp đều hồi phục .

3.Phosphorus
Ăn nhầm phosphorus gây buồn nôn, ói mửa và đau bụng và vàng da diễn ra sau đó 4 đến 5 ngày. Hoại tử và thâm nhiễm mỡ dễ thấy nhất ở vùng quanh khoảng cửa của thuỳ gan. Thuờng bệnh nhân bị suy gan bùng phát dẫn đến cái chết .

4.Fialuridine
Fialuridine là một chất đồng đẳng của thymidine được sử dụng như một loại thuốc nghiên cứu để điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn . Bảy trong số 15 bệnh nhân trong cuộc nghiên cứu đã tổn thương gan nghiêm trọng kèm với vàng da và nhiễm acid lactic. Ba trường hợp khác bị tổn thương gan nhẹ. Một vài bệnh nhân bị ivêm tuî, bệnh thần kinh hoặc bệnh về cơ. Xét nghiệm bệnh học của gan cho thấy sự ứ đọng mỡ dạng bọng nhỏ và những bất thường vi cấu trúc rõ nét ở gan. Những nghiên cứu xa hơn cho thấy fialuridine gắn kết chủ yếu vào DNA ti lạp thể. Kết quả là làm giảm lượng DNA ti lạp thể bình thường và những bất thường và nồng độ của các enzyme được mã hoá bởi các gen ti lạp thể.

XII. DO THUỐC

1.Tetracycline
Tetracycline dùng qua dạng uống có thể gây ra thâm nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ, thườnh không để lại hậu quả về lâm sàng. Sự xuất hiện và mức độ của thoái hóa mỡ có liên hệ với liều dùng. Trong vài trường hợp thâm nhiễm mỡ nặng, suy gan và tử vong có thể xuất hiện khi dùng tetracycline qua đường tĩnh mạch ở thai phụ để điều trị nhiễm trùng tiểu (107). Cơ chế chính của gan nhiễm mỡ do tetracycline là giảm tổng hợp protein và giảm bài tiết VLDL ở gan.

2.Valproic acid
Thuốc chống co giật acid valproic hiếm khi gây ra thâm nhiễm mỡ dạng bọng nhỏ ở gan, thường là kết hợp với hoại tử gan, đặc biệt ở trẻ em, có thể dẫn tới suy gan và tử vong. Những bất thường ở gan thường xuất hiện từ 2 đến 4 tháng sau khi bắt đầu sử dụng thuốc . Các sản phẩm chuyển hoá của valproic acid tương tự với hypoglycin A, acid pentanoic, thường có liên quan đến độc tố tạo ra bệnh ói mửa Jamaican và được ghi nhận là làm suy yếu sự oxi hóa aic béo ở chuột.

3.Amiodarone
Amiodarone là một benzofuran có chứa iodine tạo ra hiệu quả cao trong điều trị các chứng loạn nhịp tim. Việc sử dụng chất này thường liên quan đến sự tăng nồng độ aminotransferase trong huyết thanh. Trị liệu lâu dài có thể gây ra thâm nhiễm mỡ dạng bọng lớn ở gan và những biến đổi bệnh học tương tự trong viêm gan do rượu. Qua sát dưới kính hiển vi điện tử thấy những lysosome có chứa những thể myelin dạng lá mỏng do sự ứ đọng của phospholipid . Lý tưởng nhất là nên ngưng sử dụng amiodarone một khi có dấu hiệu tổn thương gan; tuy nhiên, việc này thường không thựchiện được nếu như amiodarone là thuốc duy nhất kiểm soát được loạn nhịp khó trị đe dọa mạng sống bệnh nhân.

4.Glucocorticoids
Glucocorticoid dùng liều cao có thể gây ra gan nhiễm mỡ . Tác động này phần lớn xuất hiện ở trẻ em. Nguyên nhân chính gây ra gan nhiễm mỡ là do tăng giải phóng acid béo từ các mô mỡ . Gan nhiễm mỡ có thể hồi phục khi ngưng glucocorticoid.

5.Tamoxifen
Tamoxifen là một hợp chất kháng estrogen nonsteroid được sử dụng chủ yếu trong điều trị hỗ trợ trong bệnh ung thư vú. Nó cạnh tranh với estrogen ở các vị trí gắn kết ở mô vú và các mô khác. Thỉnh thoảng gây nên sự gia tăng men aminotransferase và đi kèm với thâm nhiễm mỡ ở gan được ghi nhận trên siêu âm và sinh thiết gan. Kết quả sinh thiết gan thực hiện từ tháng thứ 7 đến tháng thứ 12 sau khi bắt đầu điều trị bằng tamoxifen nhận thấy có những đặc điểm giống với các đặc điểm giải phẩu bệnh của bệnh lý gan nhiễm mỡ không do rượu, đó là thoái hóa mỡ dạng bọng lớn, viêm nhiễm thuỳ và khoảng cửa, các thể Mallory và xơ hoá .

XIII. NHỮNG RỐI LOẠN DI TRUYỀN CỦA QUÁ TRÌNH OXI HÓA Ở TI LẠP THỂ
Một vài khiếm khuyết hiếm gặp của các enzym trong quá trình oxy hóa mitochondrial b trong acid béo đã được báo cáo .Những khiếm khuyết này được qui định bởi gen lặn, nó gây ra sự giảm oxi hoá acid béo và hậu quả là dẫn đến thâm nhiễm mỡ ơ gan và những rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng khác như hạ đường huyết. Các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng thể hiện ở nhũ nhi và thiếu niên. Các dấu hiệu và triệu chứng thường gặp là hypoketotic hypoglycemia, ngất lịm, hôn mê, giảm trương lực hay yếu cơ, toan lactic, myoglobin niệu, gan to và tăng ammonia máu . Giảm đường huyết xuất hiện khi đói chủ yếu do hậu quả của việc giảm tân tạo đường do sự sản sinh acetyl CoA ti lạp thể không hợp lý. Chẩn đoán sự thiếu hụt các enzyme cụ thể được thực hiện qua phát hiện sự tích tụ các chất chuyển hoá trung gian của của acid béo sinh ra do sự thiếu hụt các enzym, hoặc bằng xét nghiệm trực tiếp hoạt tính của enzym trong nguyên bào sợi. Chúng tôi chỉ mô tả chủ yếu ba trong các loại thiếu hụt enzym này. những thông tin xa hơn về các loại thiếu hụt enzym Roe và Coates cung cấp đầy đủ hơn ). Sự thiếu hụt của men khử hydro của chuỗi vừa acyl-CoA (MCAD) là khiếm khuyết hay gặp nhất được ghi nhận với tỉ lệ ước đoán là 1:15.000 dân số . Các bệnh nhân bị MCAD có thể có các triệu chứng gợi ý đến hội chứng Reye, nhưng MCAD có thể phân biệt với hội chứng Reye bằng sự hiện diện các chất chuyển hoá sinh ra từ quá trình chuyển hoá lipid bị thiếu hụt, sự thiếu hụt những biến đổi vi cấu trúc đặc trưng của ti lạp thể trong hội chứng Reye và các xét nghiệm enzym trực tiếp. Sự thâm nhiễm mỡ gồm cả 2 dạng microvedicular và macrovesicular. Cơ sở phân tử của sự khiếm khuyết này sự hoán đổi biến điểm một lysine thành một glutamate hoặc lysine thành aspartate do đó tạo nên một protein không bền vững . Khiếm khuyết acyl-CoA chuỗi dài (LCAD) ít gặp hơn MCAD. Những bệnh nhân LCAD có các triệu chứng tương tự với các triệu chứng của MCAD. Tuy nhiên, bệnh cơ tim và myoglobin niệu tái phát thường gặp hơn. Khiếm khuyết men 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase chuỗi dài (LCHAD) thường kết hợp với thâm nhiễm mỡ nặng kèm theo sự hoại tử và xơ hoá. Trong một số ít trường hợp có thể phát hiện bệnh thần kinh ngoại biên và bệnh lý sắc tố võng mạc. Sự khiếm khuyết LCHAD được phát hiện ở một vài trẻ sinh ra từ những bà mẹ bị gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳvà nó cho thấy rằng những bà mẹ này mang gen dị hợp tử qui định khiếm khuyết enzym.

Điều trị ngắn ngày những bệnh nhân khiếm khuyết enzym hệ thống bao gồm cung cấp đường để kiểm soát tình trạng hạ đường huyết. Phác đồ điều trị dài ngày bao gồm tránh ăn kiêng kéo dài bằng cách ăn thường xuyên, hạn chế ăn nhiều mỡ và ở những bệnh nhân MCAD nên dùng medium-chain triglyceride thay vì chế độ ăn toàn mỡ.

XIV. BỆNH HỆ THỐNG VỚI GAN NHIỄM MỠ
Sinh thiết gan thường cho thấy sự thâm nhiễm mỡ ở những bệnh nhân viêm gan C hay bệnh Wilson . Ở những bệnh nhân viêm gan C mãn, mức độ thoái hóa mỡ có liên quan đến độ trầm trọng của sự xơ hóa và với diễn tiến của sự xơ hóa . Nững bệnh nhân viêm gan C genotype 3a có mức độ thoái hóa mỡ và diễn tiến xơ hóa nặng hơn và cũng có nồng độ mRNA của virus C (HCV) trong huyết thanh cao hơn các bệnh nhân viêm gan C genotype khác . Béo phì nội tạng được xác định bằng cách đo vòng bụng có mối tương quan mạnh mẽ với sự thoái hóa mỡ ở tất cả các bệnh nhân viêm gan C mãn. Sự thể hiện của protein lõi của HCV gây ra thoái hóa mỡ ở chuột biến đổi gen được tìm thấy ở bệnh nhân viêm gan C mãn .

Trong các bệnh hệ thống, thâm nhiễm mỡ là đặc điểm thường thấy ở những bệnh nhân có xét nghiệm về gan bất thường, đó là những người bị viêm ruột hay bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải. Nguyên nhân của gan nhiễm mỡ trong những trường hợp này bao gồm suy dinh dữơng hoặc nuôi ăn không qua đường ruột. Ơû trẻ em, các bệnh Weber-Christian, galacto máu, không dung nạp fructose, thiếu β -lipoprotein huyết và bệnh ứ đọng ester cholesterol thường kếthợp với thâm nhiễm mỡ ở gan. Bệnh Wolman, thể hiện với gan lách to trong giai đoạn sơ sinh, là một bệnh hiếm gặp được đặc trưng về mô học bởi sự ứ đọng lipid trong mô bào.